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近日，广东省第二东谈主民病院生殖医学中心集结四川大学、北京协和病院和中国科学院动物磋磨地方Advanced Science在线发表了题为“NLRP14 safeguards calcium homeostasis via regulating the K27 ubiquitination of NCLX in oocyte-to-embryo transition”的最新磋磨恶果，初度系统性揭示了卵母子源因子NLRP14与UHRF1协同调控卵子钙稳态和早期胚胎发育，并强硬出卑劣调控的独一关节钙离子通谈NCLX（也称为 Slc8b1），为剖析母源因子在早期发育中的功能和机制提供了新范式，为东谈主们和会生命之初的关节事件“钙回荡”提供了新的印迹和纷扰靶标。
卵子质料是决定胚胎发育和女性生养力的关节。卵子染色体非整倍性和细胞质的质料下落是酿成胚胎发育阻止的报复原因。提拔生殖临床中，常见胚胎发育阻止、胚胎着床失败和流产的高发，但浩繁情况下原因不解，也很难进行有用的纷扰。磋磨卵子和胚胎质料和发育潜能的决定身分，尤其是磋磨非整倍性产生的原因和母源因子在早期发育中的作用可为提拔生殖临床中不孕不育的病因会诊和纷扰提供报复印迹。
必威体育app旧版本一个生命始发于受精。受精前高度分化的精子和卵子处于相对静止情状，受精历程中一朝精子和卵子和会，胞质Ca2+就会飞速上涨而激活卵子，开动个体发育。Ca2+ 升高不是一次性的，而随后会出现一系列叠加的钙Ca2+升高，可捏续数小时，称为[Ca2+]i 回荡，这对胚胎发育至关报复，但捏续[Ca2+]i 回荡保管的机制仍然是一个谜。
NLRP14的雌性KO小鼠 (Nlrp14mNull)全齐不育，其胚胎阻止在2-细胞阶段。当先，磋磨团队折柳采集了对照组和 Nlrp14mNull组的卵母细胞进行微量卵白质组分析。发现UHRF1在Nlrp14mNull的卵母细胞中显赫下落。伙同微量卵白质组中下落迫临和IP-MS暴露，UHRF1是独一同期发现的卵白。值得一提的是，中国科学院生物物理磋磨所朱冰课题组在Nature报谈母源卵白Stella通过调控UHRF1定位来遏制DNMT1介导的不服素DNA甲基化。需要留心的是，在Stella敲除小鼠出身20天后的充分孕育的卵母细胞中，部分UHRF1仍定位于细胞核。这标明卵母细胞中UHRF1的亚细胞定位调控不单是是通过Stella来完成的。为了进一步阐发NLRP14是否参与卵母细胞中UHRF1的亚细胞定位，磋磨者构建了Nlrp14mNull; StellamNull双敲除小鼠，发现胞质定位的UHRF1全齐转位到细胞核中这标明NLRP14与Stella协同调控卵母细胞中UHRF1的胞质定位。中国科学院动物磋磨所郭帆课题组在最近发表的Nature Genetics论文中，报谈缺失母源NLRP14的受精卵中胞质定位的UHRF1及DNMT1转位到细胞核，导致胚胎基因组DNA甲基化升高。关联词缺失母源Dnmt1的胚胎E14.0致死；缺失母源Dnmt3l的胚胎E10.0致死；缺失母源Dnmt3a大概同期缺失Dnmt3a/Dnmt3b的胚胎均在E9.5–10.5致死。
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以上终结标明受精卵中DNA甲基化的特殊不及以酿成着床前胚胎发育特殊，这教导酿成缺失母源NLRP14的胚胎2-细胞阻止的主要原因仍然不解。
皇冠客服飞机：@seo3687为了找出 Nlrp14mNull小鼠胚胎发育停滞的原因，磋磨团队进行卵母细胞纺锤体移植（spindle-transfer）践诺，发现Nlrp14mNull胚胎2-细胞阻止的主要原因是胞质谬误（图1）。
△图1 纺锤体置换践诺标明Nlrp14mNull卵母细胞主要存在胞质谬误
通过对卵母细胞细胞质磋磨质料打算的系统性筛查，最终笃定Nlrp14mNull卵母细胞的特殊钙稳态是酿成胚胎发育阻止的主要原因，发达为线粒体能源学和步地特殊，以及胞质钙离子浓度显赫升高，无法产生[Ca2+]i回荡（图2）。同期，缺失UHRF1的卵母细胞, NLRP14卵白显赫下落，其钙稳态磋磨打算亦然严重受损。
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△图2 Nlrp14mNull卵母细胞的特殊钙稳态
皇冠色碟iba百家乐网址终末作家磋磨了哪个钙离子通谈磋磨卵白参与了Nlrp14敲除导致的卵母细胞钙稳态谬误，通过对统统钙离子通谈卵白进行逐个考据，发现NCLX是独一关节的受调控卵白，其在Nlrp14mNull卵母细胞中全齐丢失。进一步的生化践诺暴露，NLRP14主要与NCLX的IDR区互作，并影响其K27泛素化修饰以保管其卵白雄厚性。
△图3 母源因子NLPR4保管受精后“钙回荡”机制模式图
细胞分裂历程中染色体的均瓜分离到子细胞中，染色体分离诞妄酿成的非整倍性是导致肿瘤发生的报复原因之一。染色体分离受到纺锤体拼装考试点（spindle assembly checkpoint, SAC）的严实监测和保险。哺乳动物的卵母细胞减数分裂是一种特化的细胞分裂神志，很容易出错。在东谈主类中，约30%的卵母细胞存在特殊数看法染色体，况兼跟着年事增多，非整倍性比例逐年擢升，这是酿成非整倍体胚胎和不孕的报复原因。卵母细胞染色体非整倍性明显高于有丝分裂细胞和雄性生殖细胞的原因当今还穷乏了了的意识，这是否与SAC功能相关还存在争议。
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近日，广东省第二东谈主民病院生殖医学中心鸠聚合国科学院动物磋磨地方发育生物学鸿沟有名经典期刊Development上发表了题为Mad2 is dispensable for accurate chromosome segregation but becomes essential when oocytes are subjected to environmental stress的磋磨论文，揭示了有丝分裂SAC中枢组分之一的Mad2（Mad2l1）卵白在小鼠卵母细胞减数分裂染色体分离中的非必要性与非冗余性，而所以一种出东谈主料念念的变装参与颐养染色体分离，幸免卵母细胞在靠近环境压力时的染色体诞妄分离。
广东省第二东谈主民病院生殖医学中心孙青原磋磨员、欧湘红证明和孟铁刚磋磨员、四川大学李中瀚证明、北京协和病院复杂重症陌生病国度重心践诺室黄超兰证明和中国科学院动物磋磨所王震波磋磨员为共同通信作家。广东省第二东谈主民病院生殖医学中心孟铁刚磋磨员、中国科学院大学博士磋磨生郭佳妮、北京大学医学部基础医学院博士磋磨生朱柳、四川大学生命科学学院博士后殷倚轲为该论文的第一作家。
论文流通：
https://doi.org/10.1002/advs.202301940
当先，磋磨者在卵母细胞中特异敲除纺锤体拼装考试点卵白Mad2，发现第一次减数分裂程度明显加速(图4)。无论体内熟谙也曾体外培养，缺失Mad2的卵母细胞齐提前排出第一极体。与之对应的是，熟谙促进因子（maturation-promoting factor, MPF）在前中期提前降解，使分离酶（separase）提前激活，导致同源染色体提前分离。除此除外，在用低浓度的微管干扰剂处理卵母细胞后，也证明了Mad2的缺失使卵母细胞丧失了保管MI中期停滞的智商。
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△图4. Mad2的缺失导致卵母细胞第一次减数分裂程度加速
令东谈主随机的是，尽管卵母细胞减数分裂熟谙程度加速，关联词Mad2敲除小鼠的生养力却莫得受到影响。染色体铺片的终结也暴露，敲除组卵母细胞在体内熟谙后，产生整倍体的次级卵母细胞。关联词，当磋磨者将敲除组卵母细胞置于体外培养时，却有约50%的次级卵母细胞暴闪现染色体数量特殊。值得留心的是，在这部分卵子中，极少的姐妹染色单体也过早地分离。进一步的活细胞成像分析暴露，在这些卵母细胞中，第一次减数分裂阶段的染色体胪列事件是低效和不雄厚的，在染色体分离时存在不同步转移的过期染色体（lagging chromosome）。另外，磋磨者还发现Mad2的敲除不影响其他SAC组分Bub3、BubR1和Mad1的动粒召募，也不影响Mps1关于染色体均瓜分离的功能阐扬。
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终末，为了进一步筹商环境关于缺失Mad2卵母细胞染色体分离结局的影响，磋磨东谈主员对其施加环境压力，将插足第一次减数分裂前中期的卵母细胞弯曲至低温环境（30℃，其他条目不变）培养。通过整倍性分析发现，比拟于37℃组，低温组染色体分离诞妄突然增多，况兼绝大部分的姐妹染色单体齐过早地分离，其程度和数量诞妄均更为严重。标明缺失Mad2的卵母细胞染色体分离对外界干扰愈加敏锐，更容易出错(图5)。
△图5. 缺失Mad2的卵母细胞在体外培养时染色体分离诞妄增多
总而言之，该磋磨发现Mad2算作SAC信号级联的报复组分之一，在截至第一次减数分裂的程度和时长中阐扬作用，但令东谈主随机的是，尽管缺失Mad2的卵母细胞减数分裂熟谙程度镌汰，但排出卵母细胞的染色体数量和雌性生养力莫得受到影响，说明Mad2关于体内爱戴卵母细胞的染色体正确分离并不是必需的，关联词Mad2的存在可谨慎卵母细胞在靠近环境刺激时可能产生的染色体分离诞妄(图6)。该磋磨不仅有助于了解有别于有丝分裂的减数分裂染色体分离截至机制，还加深了咱们对减数分裂SAC信号通路以及SAC卵白之间单干配合的新和会。
△图6. Mad2在有丝分裂与减数分裂中的职能比较。
广东省第二东谈主民病院生殖医学中心孙青原磋磨员、孟铁刚磋磨员和中国科学院动物所王震波磋磨员为论文共同通信作家，中国科学院大学博士磋磨生乔竞谊为该论文的第一作家。
原文流通：https://journals.biologists.com/dev/article-lookup/doi/10.1242/dev.201398
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大师先容
欧湘红
主任医师
生殖内分泌博士，博士后，博士生导师，获“中国医学磋磨型东谈主才”，“广东省隆起后生医学东谈主才”，“岭南生殖名医”，“崇德力行好大夫好故事——力行奖”名称。广东省病院协会生殖医学发展处理专委会主委、广东省医学会生殖医学分会常委。
从事妇产科及提拔生殖时代22年。擅长疑难不孕症患者调节，尤其关于乐龄、卵巢储备功能减退、子宫内膜异位症、反复试管失败、严重子宫腔粘连、复发性流产的病因学筛查和调节、反复着床失败具有丰富的调节教学。提议生殖力保护士念，率先开展卵巢皮质冷冻时代，为弘大肿瘤患者提供生养力保护，助力女性生养力保存。
主捏国度当然科学基名堂4项、获国度要紧研发1项、主捏国度重心研发权谋课题/子课题2项，主捏国度优秀博士后基金一项，省级科研基金五项。参与多项国度当然科学基金资助磋磨。主捏两项省级科学基金和主要参与国度当然科学基金、省当然科学基金等报复科研名堂4项，并获国度级科技跨越奖一项，省级科技跨越奖一项。
在Cell Stem Cell、Nat Biomed Eng、Nat Commun 、Nucleic Acids Res、 Hum Mol Genet 、 Hum Reprod 、Genetics 等有名杂志发表SCI论文58篇。（其中10分以上10篇）
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生殖医学中心：一号楼6楼（试管婴儿手术区）、一号楼7楼（生殖女科门诊）、一号楼9楼（生殖男科门诊、生殖搜检、抽血打针）、十号楼17楼（生殖腔镜）；020-89168205美高梅金卡待遇